詹启敏/刘芝华等：表征中国人群队列食管癌体细胞基因组结构变异
导读：食管癌是最具侵袭性的癌症之一，为全球第六大癌症死亡原因。我国的食管癌新发病例占全球总数的50%。食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌的主要病理类型，其五年生存率约为30.3%。了解食管鳞状细胞癌（ESCC）遗传基础和潜在的突变机制对于药物开发和临床治疗至关重要。在近10年内，研究人员已从不同角度——例如从不同人群、多区域测序和组学整合分析等——描述了ESCC的遗传景观（genetic landscape）。基于基因组测序，这些研究探索了ESCC肿瘤发生过程中的驱动突变、突变过程和关键通路/克隆动力学。一些复发性突变基因（例如NOTCH1，ZNF750和NFE2L2等）、与饮酒相关的突变过程、铂基治疗的效率由此被发现。然而，尽管其中一些研究进行了全基因组测序，人们对于基因组结构变异（SV）及其机制的分析依然是有限的。
10月22日，中国医学科学院詹启敏、刘芝华和山西医科大学崔永萍等研究者在《自然通讯》（Nature Communications）发表题为“Characterization of somatic structural variations in 528 Chinese individuals with Esophageal squamous cell carcinoma”的文章。该研究对528个配对基因组进行了全基因组分析，以研究基因组结构变异（SV）的机制和生物学功能。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33994-3
SV是基因组重排，导致基因组片段的重复，缺失或反转。在此项研究中，研究者将涉及两个或多个SV的事件定义为复杂重排；而简单重排只涉及一个SV。每个 SV 由两个断点组成，分为五种类型：删除型（+/-）、TD型（-/+）、头对头型（+/+）、尾对尾型（--）和易位（translocation）。不同大小的TD型及删除型似乎来自迥然不同的突变过程，这显示出了人类癌症中可变的功能特性。许多复杂重排经常导致多个癌基因的高水平扩增或肿瘤抑制因子的破坏。
最近，有研究提出了带有模板插入（templated insertions）的复杂重排，它们通常由来自不同基因组区域的几个模板副本组成。模板化插入在肝癌中反复激活TERT。然而，基因组结构变异（SV）模式及其在ESCC中的患病率并未被完全揭示。这些模式在ESCC中的临床意义尚不清楚，由不同突变过程形成的驱动基因在很大程度上仍然未知。
为了表征食管鳞状细胞癌（ESCC）中的体细胞重排及其基因组及临床意义，研究者根据SV的大小和重排模式对SV特征进行了解码，进而开发出一种基于图的方法来查找和分类复杂的重排。断点被视为图节点，同一SV的两个断点或两个相邻的具有适当方向的断点分别被视为断点边和序列边。结合断点和边缘的覆盖，可以提取ESCC中潜在的重排模式。
在这项研究中，分析了528个配对基因组，以研究潜在的SV模式及其在ESCC中的临床意义。研究定义了几种在ESCC中普遍存在的复杂重排类型，其中强调了一种与不良结果相关的折回倒置。进一步探索了不同SV类型的突变过程，并揭示了它们与基因组指标的关联。还确定了由TD-c2特征驱动的PTHLH基因的超增强子中的一个热点。最后，报告了导致癌基因高水平扩增的TD和ecDNA的不同模型。
不同的重排特征展示了可变的基因组指标，具体来说，折返倒置往往发生在中心体附近。通过功能实验证实了PTHLH基因的致癌作用及其与增强子的相互作用。最后，染色体外环状DNA(ecDNA)存在于14%的ESCC中，并且对驱动基因具有很强的选择性优势。
ESCC中的结构变异特征（图片来源：Nature Communications ）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-33994-3
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
